导语
结节性硬化症（Tuberous Sclerosis Complex, TSC）几乎可累及全身各个器官系统，因发病年龄、病情严重程度及基因型的不同可出现不同的临床表现。TSC肺部主要表现为淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis, LAM）。LAM是一种缓慢进展的肿瘤性疾病，包括散发型LAM和TSC相关LAM，可引起肺部囊性破坏和呼吸衰竭。研究显示，至少30%的成年女性TSC患者可发生LAM。故对于TSC高危人群或有肺部症状的TSC患者，不论何种性别和任何年龄，均应尽早行胸部高分辨CT（HRCT）筛查LAM。笔者总结以下几方面体会，有助于早期识别TSC相关LAM，减少临床误漏诊。

 
高危因素

1.1  性别  TSC相关LAM主要发生于成年女性，男性患者目前仅有个案报道，但实际情况可能有更高的发生率。Ryu等研究显示，38%的男性TSC患者发现肺部囊性改变，其中2例拟诊为LAM。男性LAM患者肺部表现通常较轻微或无症状，诊断常需寻求病理检查证据。
 
1.2  年龄  欧洲呼吸病学会推荐凡满18岁的女性TSC患者应行HRCT基线评估，若无异常，30岁时应重复该项检查。已有研究表明，女性TSC患者发生LAM的风险呈年龄依赖性，约以每年8%的比例增加，＜21岁者患病率为27%，＞40岁者患病率则高达81%。因此，对于成年女性TSC患者应高度警惕LAM的发生风险，无肺部症状或基线评估肺部无囊性改变者建议每5-10年复查HRCT，有肺部囊性改变者推荐每2-3年复查HRCT。然而对于有不明原因呼吸系统症状的TSC患者，无论任何年龄均应尽早行HRCT筛查，以利于后期病情监测和评估治疗的必要性。
 
1.3  肾血管平滑肌脂肪瘤  TSC患者肾血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma， AML）的发生率高达80%。因AML和LAM病理基础均是平滑肌样细胞异常增生，故约有93%的TSC相关LAM患者可合并肾AML。所以TSC相关LAM的诊断需要多学科评估，肾病科医师一旦发现肾AML，应警惕TSC相关LAM的可能性。由于部分肾AML缺乏脂肪成分，与肾细胞癌难以鉴别，多层螺旋CT增强扫描有助于区分二者。此外，散发性LAM也常合并AML。所以对于有明确或可疑肾AML者，不管是否患有TSC，均需行胸部HRCT筛查。
 
1.4  弥漫性囊性肺疾病  如前所述，发现有肺部囊性病变的TSC患者需除外LAM，对于有典型病史和特征性影像学改变的TSC患者诊断LAM不难，但是BHD综合征、肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症（pulmonary langerhans cell histiocytosis， PLCH）、淋巴细胞间质性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia， LIP）、淀粉样变等肺部囊性疾病，与TSC相关LAM影像学表现极为相似。Byrne等报道1例育龄期女性患者，CT筛查发现肺部囊性改变和肾AML，基因检测证实为BHD综合征，揭示BHD与TSC的临床相似性可能基于FLCN与TSC蛋白存在共同的mTOR信号传导通路。BHD综合征的肾脏改变更多表现为多种形式肿瘤。
 
1.5  多灶性微结节性肺泡上皮增生  除了LAM，TSC肺部病变还可表现为多灶性微结节性肺泡上皮增生，其病理基础是良性肺泡上皮细胞增生。
 
病史采集及体格检查
任何疾病的诊断均离不开详细的病史采集和体格检查，患者的性别、年龄、肺部和肺外症状可为TSC相关LAM的诊断提供重要信息。吸烟史有助于PLCH的鉴别诊断，目前暂未发现吸烟与LAM、BHD综合征、LIP相关。TSC相关LAM常见临床表现包括癫痫、复发性气胸、乳糜胸、呼吸困难、肾AML出血和典型皮肤改变等。乳糜胸是LAM的典型表现，气胸可见于BHD综合征、PLCH等多种肺部囊性疾病，但LAM患者气胸的发生率为60%～70%，复发率在所有慢性肺部疾病中最高。散发性LAM和TSC相关LAM均可出现肾AML，相对散发性LAM而言，TSC相关LAM出现的肾AML通常体积更大、双侧多发、更易出血，若同时发现特征性皮肤改变则更支持TSC相关LAM的诊断，但需注意除外BHD综合征可能。
 
医技检查
        对于所有肺部囊性疾病、不明原因的气胸特别是反复发作的气胸患者，均推荐行胸部HRCT检查，该检查可直观提供肺部囊性病变特征。TSC相关LAM的HRCT特征表现为双肺弥漫性薄壁囊性改变，病变通常为圆形，直径多为2-5 mm，亦可见较大者。LAM依据胸部HRCT表现可分为3个级别：1级（＜1/3肺野受累），2级（1/3-2/3肺野受累），3级（＞2/3肺野受累），2或3级LAM对TSC相关LAM的诊断有较强的提示意义。
        此外，与单纯TSC相比，TSC相关LAM患者血清血管内皮生长因子-D（VEGF-D）水平明显升高。血清VEGF-D＞800 pg/ml且具有典型HRCT表现的女性患者，对散发性LAM的诊断具有特异性，二者联合检测可作为TSC相关LAM的一种筛查手段。但需注意VEGF-D水平正常并不能除外LAM。
 
肺组织病理检查
女性TSC患者若具有典型HRCT特征即可确诊TSC相关LAM，通常无需经肺组织病理检查确诊，肺组织病理检查仅在诊断困难时才推荐使用。
 
结论
相关专科医师对TSC相关LAM的诊断经验普遍不足，误漏诊情况时有发生。由于TSC相关LAM患者常首诊于儿科、神经科、泌尿科和皮肤科等专科，各专科医师需提高对该病的认识，熟知其多种临床表现，了解掌握其诊断流程，以达到全面评估和治疗的目标。对于成年女性TSC患者，需经胸部HRCT和血清VEGF-D等简便有效的筛查与诊断方法，确认是否患有LAM。早期正确诊断TSC相关LAM，对于TSC的临床评估、症状监测、早期干预治疗、遗传咨询等方面均有至关重要的作用。